外部環境変化に応答する局所神経回路の可塑性と高次脳機能

東北医科薬科大学 医学部 解剖学
山本 由似

出典:解剖学雑誌95巻pp.31~32 (2020)(許可を得て転載)

この度は日本解剖学会奨励賞という歴史と伝統ある賞を賜りましたこと,大変光栄に存じます.ひとえにこれまでご指導いただいた先生方や共同研究者の皆様のご支援の賜物と,心より感謝しております.選考委員ならびに,解剖学会の関係者の諸先生方に厚く御礼申し上げます.これまでの私の研究内容を執筆する機会を与えていただきましたので,簡単ではありますが,解剖学や基礎研究に興味を抱いたきっかけなどを含めて紹介させていただきます.

私は東北薬科大学(現東北医科薬科大学)薬学部在籍時,基礎研究者を目指す事など頭の片隅にもなく,薬剤師としての知識を得るべく日々勉学に励んでおりました.解剖学(機能形態学),病態生理学や薬理学など,人体の正常構造や異常によって引き起こされる疾患,その治療という分野に強く興味を抱きました.特に,東北薬科大学薬理学・只野武教授(現東北医科薬科大学名誉教授)の薬理学の講義を聴講した際に,「この薬はこの組織のこの細胞のこの受容体に作用する…」といった先生の言葉がまるで見てきたかのようで,薬が何をもってどの部分に作用すると言い切れるのか,学生であるが故に深意を十分に汲取る事ができませんでした.

“見えないものをいかに見えるようにするのか”,という疑問を明らかにしようと,2007年東北大学大学院に進学し,薬学研究科薬理学分野・福永浩司教授の研究室の門をたたきました.福永研での5年間は,マウスに薬を投与,行動実験,サンプル採取,解析の繰り返しでした.連日の動物実験でマウス臭が体に染み付き,行き来の電車の中で(特に帰りは)周りの乗客の方々から,帰宅後は家族から嫌な顔をされたことも,今となってはいい思い出です.そんな生活を送りながら,海馬に豊富に発現している,カルシウム依存性プロテインキナーゼII(CaMKII)の活性化によるシナプス可塑性変化が,認知機能に及ぼす影響を明らかにしました.CaMKII はシナプス前膜からの神経伝達物質の放出,シナプス後膜上の受容体活性を制御しています.CaMKII 活性化による,シナプス伝達効率が長期にわたって増強される長期増強(LTP)は,記憶・学習の必須のプロセスです.

まず,脳血管性認知症モデル(両総頚動脈結紮マウス)を用いて,シークワーサーなどに豊富に含まれるノビレチンが,海馬においてCaMKII を活性化し,それに伴って海馬LTP 誘導異常を改善することによって,抗認知作用を示すことを明らかにしました(Yamamoto et al. 2009).ノビレチンは柑橘果皮に含まれるフラボノイドであり,認知症予防のための健康補助食品としての応用が期待されています.さら,アルツハイマー型認知症モデル(嗅球摘出マウス)を用いて,ST101 の海馬におけるCaMKII 活性化による,アセチルコリン遊離促進作用を見出しました.アセチルコリン遊離促進作用は,従来のアルツハイマー型認証治療薬のターゲットであるアセチルコリンエステラーゼ阻害作用ではなく,T型電位依存性カルシウムチャネルの賦活化に由来することを解明しました(Yamamoto et al. 2013).これらの実験を行っていく中で,福永先生をはじめ,指導していただいた先生方と日々ディスカッションを繰り返し,仮説を立て検証し考察,さらなる仮説,検証,考察…という研究の基礎の基礎を叩き込んでいただきました.現在の研究活動の基盤となっております.

上記の研究と並行して,脂肪酸結合タンパク質3(FABP3)の大脳基底核における機能を明らかにしました(Shioda et al.2013).FABP は,水に不溶な脂肪酸に結合し可溶化することで,細胞内取り込み・輸送・代謝の調節を介して,様々な細胞機能に関わっています.中枢神経系では,FABP3 が成熟期脳の神経細胞に特異的に発現し,神経細胞での脂肪酸の取り込みや輸送に関与しています.研究を始めた段階で,FABP3 が脂肪酸への結合能以外に,ドパミンD2 受容体サブタイプであるD2 long 型(D2L)受容体の細胞内第3ループに結合することが,ツーハイブリット法を用いた研究から明らかになっていました(Takeuchi and Fukuanga 2003).しかしながら,その生理的意味は当時不明なままでした.

FABP3 欠損マウスでは,D2 受容体阻害薬ハロペリドールで誘発されるカタレプシーが亢進し,D1 受容体阻害薬SCH23390 誘発カタレプシーは変化がありませんでした.このことから,FABP3 は大脳基底核において錐体外路系運動調節に関与していることが示唆されました.そこで,大脳基底核でFABP3 の発現を解析しました.当初,D2L 受容体への結合能から,黒質―線条体系ドパミン神経細胞や線条体中型有棘神経細胞などにFABP3 が発現していると予想し解析を始めたのですが,予想と反して,これらの細胞ではFABP3の発現は認められず,線条体コリン作動性介在神経に発現していることを突き止めました.さらにFABP3 が,D2L 受容体と共局在していることも明らかになりました.これらのカタレプシーの亢進や局在の特徴と一致して,FABP3 欠損マウスの線条体でのアセチルコリンの放出が促進されていたことから,FABP3 は線条体コリン作動性介在神経でD2L 受容体と相互作用することによってアセチルコリン遊離を調節することで,錐体外路系運動を調節していることが示唆されました.今思い返すと,このFABP3 の研究を進めていく中で,予想外の結果が出た時の苦悩,視点を変えてその問題を解決することで得られる爽快感が,基礎研究に興味を抱いたきっかけだったのだと思います.この時経験した,期待した結果が得られた時の小躍りしたくなるような高揚感は,今でも忘れられません.また,大学院に進学するきっかけとなった,“見えないものをいかに見えるようにするのか”という疑問も,指導を受けながら神経可塑性を“見える化”する技術(電気生理学的解析や細胞生物学的解析など),神経細胞を“見える化”する技術(形態学など)を学ばせていただきました.

学位取得要件もおおよそ満たし,卒後の進路を考え始めた博士課程2年目(2011年)に,東日本大震災に遭遇しました.震災発生時,私はビブラトームで切片を作成していましたが,液面が大きく揺れ始め,隣にあった縦型フリーザーがじわじわと近づいてきたときには,強く命の危機を感じました.この時の経験が,漫然と薬理学研究者になろうという考えから,一度きりの人生,将来の視野を狭めることはないのかなと考える大きな転機となりました.震災の影響も薄れ始め,研究も震災前と同じようにできるようになった2011年冬,山口大学大学院医学系研究科器官解剖学分野・大和田祐二教授(現東北大学医学系研究科器官解剖学分野教授)にお会いする機会が有りご紹介いただきました.今でも鮮明に覚えていますが,博多で開催されていた第64回日本薬理学会西南部会に参加した際,福永先生と大和田先生の会食に同席させていただきました.大和田先生のお名前は,国内のFABP研究の第一人者であり,福永先生の共同研究者としてよく存じ上げていたのですが,お会いするのはこの時が初めてでした.帰りの福岡空港のロビーで福永先生から,「大和田先生が1年任期のポスドクを探しているから,行ってみないか?」とのお話が有り,薬理学以外の世界にも興味が有った事から,1年なら…と,あまり悩むことなく「はい」と返事をしていました.これが,私が解剖学の世界に踏み入れるきっかけとなりました.

山口大学では,幸運なことにFABP3 の研究を続けられることになり,FABP3 によって制御される抑制性介在神経の脂質恒常性維持が,新奇探索行動に関与するメカニズムを解明しました(Yamamoto et al. 2018).FABP3 が前帯状皮質の抑制性介在神経に強く発現していること,GABA 合成酵素であるGAD67 の発現を,エピゲノム制御を介して負に制御していることを明らかにしました.FABP3 欠損マウスでは負の制御が外れることでGABA 合成が過剰になり,さらにそれによって誘引されるグルタミン酸遊離の減少により,前帯状皮質の興奮/抑制バランスが抑制に強く傾くことで,新奇の空間や物体に対して興味を示す行動(新奇探索行動)が減少していました.FABP3 は前帯状皮質の抑制性介在神経において,GABA の合成に深く関与し,前帯状皮質の微小神経回路の安定・維持に重要な役割を果たしていると考えられます.

発育期(胎児期から乳幼児期)の低栄養環境が,エピゲノム変化を誘発し,発達障害などの様々な疾患への感受性に影響を与えます.この時期のエピゲノム変化は,一生を通じて持続し,次の世代へも影響を及ぼし得ます.n-3 やn-6 系多価不飽和脂肪酸の摂取が,発達障害の行動異常に有効ですが,そのメカニズムは不明なままです.今後は,FABP3 によって制御される抑制性介在神経の脂質恒常性維持が,生涯を通じたエピゲノム制御にどのような意義を持つのか検証していきたいと考えています.

当初山口大学では,1年任期のつもりでおりましたが,また幸運なことに,テニュアトラック助教として採用していただき,解剖学教育にも初めて携わりました.薬学出身者として,人体解剖の経験はまったくなかった事から,最初に解剖実習室に入った時はとても緊張したことを覚えています.教員として解剖実習に参加する際大和田先生から,「今恥をかくことを恐れて逃げたら,一生解剖学教育はできるようにならない」とのお言葉を頂きました.実際,1年目2年目は学生さんからの質問に的確に返答出来ず,他の先生方に頼り切った状態でしたので,学生さんから信頼を得られず,逃げたくなることもありました.しかし,毎年知識と経験を積み上げていく中で,前年には分からなかったことが徐々に自分の中で体系化されて行き,初めは学生さんの後ろにいたのが,隣に,さらに一歩二歩前にいるように年々感覚が変化するのを感じました.

母校であり現職でもある東北医科薬科大学では,解剖学・上条桂樹教授のもと新設医学部の解剖学教育にこの時の経験を生かして,東北地方の地域医療を支えるという本学の使命を果たすべく努めてまいります.また,超微形態解析の専門家である,上条教授ならびに尾形雅君准教授にご指導いただきながら,目に見えないものを見たいという初心を忘れずに,自身の研究を深めていきたいと思います.

これまでの歩みを振り返りますと,多くの方々のご助力のおかげで,現在の私があることを改めて実感することができました.これまでお世話になった福永先生,大和田先生,上条先生,多くの共同研究者の先生方,また研究活動を支えてくれた家族に,この場を借りて深く感謝申し上げます.まだまだ未熟ではありますが,大恩ある日本解剖学会の発展に貢献できるよう微力ながら尽力して参りますので,今後もご指導ご鞭撻のほど,よろしくお願いいたします.

参考文献

  1. Takeuchi and Fukuanga (2003) J Neurochem 85: 1064-1074.
  2. Yamamoto et al. (2009) Brain Res 1295: 218-229.
  3. Shioda et al. (2010) J Neurosci 30: 3146-55.
  4. Yamamoto et al. (2013) J Pharmacol Sci 121: 212-226.
  5. Yamamoto et al. (2018) J Neurosci 38: 10411-10423.__

(このページの公開日:2020年11月16日)

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